Studie zur Elektrogenetik zeigt, dass wir unsere Gene eines Tages mit Wearables kontrollieren könnten

Die Komponenten klingen wie die Nachwirkungen eines Shopping- und Spa-Urlaubs: drei AA-Batterien. Zwei elektrische Akupunkturnadeln. Ein Kunststoffhalter, der normalerweise an batteriebetriebenen Lichterketten befestigt wird. Aber zusammen verschmelzen sie zu einem leistungsstarken Stimulationsgerät und eröffnen einen neuen Kanal, der Haushaltsbatterien zur Steuerung der Genexpression in Zellen nutzt.

Die Idee scheint verrückt, aber eine neue Studie in Nature Metabolism hat diese Woche gezeigt, dass es möglich ist. Das Team unter der Leitung von Dr. Martin Fussenegger von der ETH Zürich und der Universität Basel in der Schweiz entwickelte ein System, das Gleichstrom – in Form von Batterien oder tragbaren Batteriebänken – nutzt, um ein Gen in menschlichen Zellen von Mäusen einzuschalten mit einem buchstäblichen Umlegen eines Schalters.

Um es klar zu sagen: Der Akku kann die menschlichen Gene in vivo nicht regulieren. Derzeit funktioniert es nur für im Labor hergestellte Gene, die in lebende Zellen eingefügt werden. Doch die Schnittstelle hat bereits Wirkung gezeigt. In einem Proof-of-Concept-Test implantierten die Wissenschaftler gentechnisch veränderte menschliche Zellen in Mäuse mit Typ-1-Diabetes. Diese Zellen sind normalerweise stumm, können aber Insulin auspumpen, wenn sie durch einen elektrischen Impuls aktiviert werden.

Das Team setzte Akupunkturnadeln ein, um den Auslöser 10 Sekunden am Tag zu verabreichen, und der Blutzuckerspiegel der Mäuse normalisierte sich innerhalb eines Monats wieder. Die Nagetiere erlangten sogar die Fähigkeit zurück, den Blutzuckerspiegel nach einer großen Mahlzeit ohne externes Insulin zu kontrollieren, was normalerweise eine schwierige Aufgabe ist.

Diese als „Elektrogenetik“ bezeichneten Schnittstellen stecken noch in den Kinderschuhen. Besonders begeistert ist das Team jedoch vom Potenzial tragbarer Geräte zur direkten Steuerung von Therapeutika bei Stoffwechselstörungen und möglicherweise auch anderen Erkrankungen. Da der Aufbau sehr wenig Strom benötigt, könnten drei AA-Batterien mehr als fünf Jahre lang eine tägliche Insulinspritze auslösen, sagten sie.

Die Studie ist die neueste, die die analogen Kontrollen des Körpers – die Genexpression – mit digitaler und programmierbarer Software wie Smartphone-Apps verbindet. Das System sei „ein Sprung nach vorn und stellt das fehlende Glied dar, das es Wearables ermöglichen wird, in nicht allzu ferner Zukunft Gene zu steuern“, sagte das Team.

Die Genexpression funktioniert analog. Die DNA besteht aus vier genetischen Buchstaben (A, T, C und G), die an die Nullen und Einsen eines Computers erinnern. Allerdings kann der genetische Code kein Leben aufbauen und regulieren, wenn er nicht in Proteine ​​übersetzt wird. Der als Genexpression bezeichnete Prozess rekrutiert Dutzende von Biomolekülen, die jeweils von anderen kontrolliert werden. „Aktualisierungen“ aller genetischen Schaltkreise werden durch die Evolution vorangetrieben, die auf notorisch langen Zeitskalen funktioniert. Das Biologie-Playbook ist zwar leistungsstark, aber nicht gerade effizient.

Betreten Sie die synthetische Biologie. Das Feld setzt neue Gene zusammen und greift auf Zellen zu, um mithilfe der Logik von Maschinen komplexe Schaltkreise zu bilden oder neu zu verdrahten. Frühe Experimente zeigten, dass synthetische Schaltkreise biologische Prozesse steuern können, die normalerweise zu Krebs, Infektionen und Schmerzen führen. Um sie zu aktivieren, sind jedoch häufig Moleküle als Auslöser erforderlich – Antibiotika, Vitamine, Lebensmittelzusatzstoffe oder andere Moleküle –, wodurch diese Systeme im Bereich analoger biologischer Berechnungen bleiben.

Neuronale Schnittstellen haben bereits die Kluft zwischen neuronalen Netzen – einem analogen Computersystem – und digitalen Computern überbrückt. Können wir dasselbe für die synthetische Biologie tun?

Die Lösung des Teams ist die DC-betätigte Regulierungstechnologie (DART).

So funktioniert die Einrichtung. Im Mittelpunkt stehen reaktive Sauerstoffspezies (ROS), die oft als die Bösewichte bezeichnet werden, die Alterung und Gewebeverschleiß vorantreiben. Normalerweise produziert unser Körper diese Moleküle jedoch während des Stoffwechselprozesses.

Um Schäden an den Molekülen zu minimieren, verfügen wir über einen natürlichen Protein-Biosensor zur Messung der ROS-Werte. Der Biosensor arbeitet eng mit einem Protein namens NRF2 zusammen. Normalerweise hält sich das Paar im klebrigen Teil der Zelle auf, der vom größten Teil des genetischen Materials isoliert ist. Wenn der ROS-Spiegel auf eine alarmierende Geschwindigkeit ansteigt, setzt der Sensor NRF2 frei, das in den DNA-Speicherbehälter der Zelle – den Zellkern – eindringt, um Gene zu aktivieren, die das ROS-Chaos beseitigen.

Warum spielt es eine Rolle? NRF2 könne mithilfe der synthetischen Biologie gentechnisch verändert werden, um andere Gene zu aktivieren, erklärten die Autoren. Eine Reihe früherer Arbeiten hat gezeigt, dass Elektrizität Zellen dazu veranlassen kann, ROS auf einem für die genetische Kontrolle sicheren Niveau abzupumpen. Mit anderen Worten: Die Stimulierung von Zellen mit Elektrizität könnte ROS freisetzen, die dann den „Geheimagenten“ NRF2 aktivieren, um ein beliebiges Gen Ihrer Wahl anzuschalten.

DART kombiniert all diese bisherigen Arbeiten zu einem hocheffizienten, energiesparenden System zur elektrischen Gensteuerung. Batterien sind der Auslöser, ROS der Bote und NRF2 der genetische „Ein“-Schalter.

Um das System aufzubauen, wurden menschliche Zellen in Petrischalen zunächst einer genetischen Abstimmung unterzogen, damit sie mehr Biosensor und NRF2 exprimieren als ihre natürlichen Gegenstücke, wodurch die manipulierten Zellen besser auf den ROS-Spiegel eingestellt wurden.

Dann kam die Entwicklung des Abzugs. Dabei verwendete das Team elektrische Akupunkturnadeln, die bereits von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) zugelassen waren. Um die Nadeln mit Strom zu versorgen, untersuchte das Team die Verwendung von AA-, AAA- oder Knopfbatterien – letztere befinden sich normalerweise in Wearables – und maß verschiedene Batteriekonfigurationen, die eine ausreichende Spannung erzeugten, um ROS in den manipulierten Zellen zu stimulieren.

In einem Versuch wurde ein im Dunkeln leuchtendes grünes Protein als Indikator verwendet. Durch das Beaufschlagen der Zellen mit kurzen Stromstößen wurden ROS-Moleküle herausgepumpt. Die Biosensoren der Zelle wurden aktiv und setzten wiederum NRF2 frei, das sich an die synthetisch hinzugefügte genetische Maschinerie anschloss, die grüne Proteine ​​exprimiert, und diese aktivierte.

Der elektrische Auslöser war vollständig reversibel, wobei die Zellen in einen normalen, gesunden Zustand „zurückgesetzt“ wurden und einem weiteren elektrischen Durchstart standhalten konnten.

„Wir wollten schon lange die Genexpression direkt mithilfe von Elektrizität steuern. Jetzt ist es uns endlich gelungen“, sagte Fussenegger.

Ermutigt versuchte das Team als nächstes, DART zur Steuerung des Insulin-Gens einzusetzen. Insulin ist für die Regulierung des Blutzuckers unerlässlich und sein Spiegel ist bei Diabetes gestört. Das Team ist kein Unbekannter auf diesem Gebiet und hat zuvor Designerzellen entwickelt, die als Reaktion auf Spannungsänderungen Insulin abpumpen.

Mithilfe von DART brachte das Team gentechnisch Insulin produzierende Gene in menschliche Zellen ein, die sich nur in Gegenwart von ROS nach elektrischer Stimulation einschalteten. Der Aufbau funktionierte in Petrischalen perfekt, wobei die Zellen Insulin freisetzten, nachdem sie mit Strom versorgt und anschließend mit ROS überschüttet wurden.

Die manipulierten Zellen wurden dann in eine klinisch zugelassene geleeartige Substanz eingekapselt und unter die Haut auf dem Rücken von Mäusen mit Typ-1-Diabetes implantiert. Diese Mäuse können normalerweise kein Insulin selbst produzieren.

Der DART-Controller ist relativ einfach: zwei mit Platin beschichtete Akupunkturnadeln, die von drei AA-Batterien betrieben und an einen 12-V-Stromschalter angeschlossen werden, der auf die implantierten künstlichen Zellen abzielt. Zur Kontrolle stach das Team auch Mäuse mit Akupunkturnadeln weit entfernt von den implantierten Zellen. Jede Gruppe erhielt nur 10 Sekunden pro Tag einen Elektroschock.

Im Vergleich zu den Kontrollpersonen war die elektrogenetische Behandlung in nur vier Wochen vielversprechend. Die Mäuse konnten den durch eine Diät verursachten niedrigen Blutzuckerspiegel besser bekämpfen und stellten schließlich ihren normalen Blutzuckerspiegel wieder her. Sie waren auch in der Lage, den Blutzuckerspiegel nach einer Mahlzeit zu regulieren, was bei Diabetikern ohne Insulin schwierig ist. Auch andere Stoffwechselmaßnahmen verbesserten sich.

Der nächste Schritt besteht darin, Wege zu finden, um den Bedarf an gentechnisch veränderten Zellen, die in den Implantaten verwendet werden, durch eine klinisch praktikablere Lösung zu ersetzen.

Doch für die Autoren stellt DART einen Fahrplan dar, um biologische Körper noch stärker mit der digitalen Welt zu verbinden. Es sollte einfach sein, DART-Kontrollen mit einer breiten Palette von Biopharmazeutika in Zellen zu verknüpfen. Bei weiterer Optimierung seien diese elektrogenetischen Schnittstellen „großes Versprechen für eine Vielzahl zukünftiger gen- und zellbasierter Therapien“, sagten die Autoren.

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