Reproduzierbarkeit der Ergebnisse der kontinuierlichen Glukoseüberwachung unter realen Bedingungen

Scientific Reports Band 13, Artikelnummer: 13987 (2023) Diesen Artikel zitieren

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Details zu den Metriken

Kontinuierliche Glukoseüberwachungssysteme (CGM) sind ein sehr nützliches Instrument, um das Verhalten von Glukose in verschiedenen Situationen und Populationen zu verstehen. Trotz der weit verbreiteten Verwendung von CGM-Systemen sowohl in der klinischen Praxis als auch in der Forschung bleibt unser Verständnis der Reproduzierbarkeit von CGM-Daten begrenzt. Die vorliegende Arbeit untersucht die Reproduzierbarkeit der Ergebnisse, die ein CGM-System in einer Zufallsstichprobe einer frei lebenden erwachsenen Bevölkerung liefert, anhand eines funktionalen Datenanalyseansatzes. Funktionelle Intraklassen-Korrelationskoeffizienten (ICCs) und ihre 95 %-Konfidenzintervalle (KI) wurden berechnet, um die Reproduzierbarkeit der CGM-Ergebnisse bei 581 Personen zu beurteilen. 62 % waren weiblich. 581 Teilnehmer (62 % Frauen) im Durchschnittsalter von 48 Jahren (Bereich 18–87) waren eingeschlossen, bei 12 % wurde zuvor Diabetes diagnostiziert. Die Reproduzierbarkeit der CGM-Ergebnisse von Tag zu Tag war bei Probanden mit Diabetes (ICC 0,46 [KI 0,39–0,55]) größer als bei normoglykämischen Probanden (ICC 0,30 [KI 0,27–0,33]); der Wert für Prädiabetiker lag im mittleren Bereich (ICC 0,37 [KI 0,31–0,42]). Bei normoglykämischen Probanden war die Reproduzierbarkeit zwischen den Tagen bei den jüngeren (ICC 0,26 [CI 0,21–0,30]) schlechter als bei den älteren Probanden (ICC 0,39 [CI 0,32–0,45]). Die Reproduzierbarkeit zwischen den Tagen war bei normoglykämischen Probanden am schlechtesten, insbesondere bei jüngeren normoglykämischen Probanden, was darauf hindeutet, dass einige Patientengruppen häufiger überwacht werden müssen als andere.

In den letzten Jahren haben sich Systeme zur kontinuierlichen Glukoseüberwachung (CGM) als sehr nützliches Instrument zur Verbesserung der Stoffwechselkontrolle bei Patienten mit Diabetes etabliert. Diese Geräte ermöglichen es, umfassendere Informationen über das glykämische Verhalten zu erhalten als mit herkömmlichen Messmethoden (kapillarer Blutzucker), wodurch der Patient und das medizinische Fachpersonal komplexere therapeutische Entscheidungen treffen können, die sich auf die Verbesserung der Stoffwechselkontrolle auswirken1. Derzeit verfügen wir über eine wachsende Anzahl von Produktoptionen für den Einsatz von CGM, die wir in (1) Echtzeit-CGM-Systeme (rtCGM), (2) intermittierend gescannte CGM-Systeme (isCGM) und (3) professionelle CGM-Systeme einteilen können. Alle diese Geräte messen den interstitiellen Glukosespiegel und liefern numerische und grafische Informationen über Glukoseprofile. Es gibt jedoch Unterschiede in Bezug auf Handhabung und klinische Verwendung. Das rtCGM-System sendet kontinuierlich Glukoseinformationen vom Sensor an den Empfänger, das Smartphone oder die Insulinpumpe des Benutzers. isCGM-Systeme liefern und speichern die Informationen, wenn der Benutzer den Empfänger oder das Smartphone dem Sensor nähert. Professionelles CGM bezieht sich auf die Verwendung von Geräten, die der Klinik gehören und zur retrospektiven Analyse von Glukosedaten verwendet werden. Diese Geräte können im „verblindeten“ Modus verwendet werden, um Informationen darüber zu erfassen, was Patienten tun, ohne ihr Verhalten zu beeinflussen2.

Seit ihrer Einführung haben diese Geräte unser Verständnis des glykämischen Verhaltens revolutioniert3 und eine präzisere Überwachung als je zuvor ermöglicht. Aufgrund ihrer beeindruckenden technischen Fähigkeiten bergen CGM-Systeme ein enormes Potenzial für klinische und Forschungsanwendungen. Einer der bedeutendsten Vorteile von CGM-Systemen ist ihre Fähigkeit, die Blutzuckerkontrolle zu verbessern. Durch die Bereitstellung von Glukosedaten in Echtzeit können diese Geräte einer größeren Anzahl von Patienten dabei helfen, die glykämischen Zielwerte für glykiertes Hämoglobin und die Zeit im Bereich zu erreichen und aufrechtzuerhalten4 und gleichzeitig das Risiko einer Hypoglukämie5 zu minimieren. Darüber hinaus haben die Zuverlässigkeit und Genauigkeit von CGM-Systemen den Weg für eine nahtlose Integration mit subkutanen Insulininfusionssystemen geebnet. Diese Integration ermöglicht die dynamische Anpassung der Insulinabgabe auf der Grundlage von CGM-Informationen und bietet so einen automatisierten und effizienten Ansatz zur Steuerung des Blutzuckerspiegels6,7,8.

CGM hat sich nicht nur bei der Überwachung des Glukosespiegels bei Patienten mit Diabetes als vielversprechend erwiesen, sondern auch in epidemiologischen Studien an gesunden Freiwilligen und der Allgemeinbevölkerung9,10,11. Diese Studien haben wertvolle Einblicke in das glykämische Verhalten gesunder Personen unter realen Bedingungen geliefert. Das Verständnis von Glukoseprofilen in nicht-diabetischen Bevölkerungsgruppen hat erhebliche klinische Auswirkungen, die von der Erkennung einer frühen Dysglykämie bis hin zur Verhinderung oder Verzögerung des Ausbruchs von Diabetes reichen. Darüber hinaus ist die Untersuchung postprandialer Reaktionen auf Nährstoffkombinationen von großem Interesse für die Verbesserung der allgemeinen Gesundheit der Allgemeinbevölkerung12.

Um eine ordnungsgemäße Nutzung von CGMs sicherzustellen, ist es von entscheidender Bedeutung, die Zuverlässigkeit und Reproduzierbarkeit dieser Geräte über mehrere Tage hinweg zu bewerten und dabei die biologischen Variationen zwischen Individuen und Zeit zu berücksichtigen (siehe ein Beispiel in einem anderen Bereich13). Diese Bewertung ist notwendig, um die Leistung in verschiedenen Populationen zu verstehen und um wirksame Empfehlungen für klinische Entscheidungen zu erhalten, die aus CGM-Verfahren abgeleitet werden.

In naher Zukunft werden die tragbaren Point-of-Care-Glukosesensoren mit der Entwicklung im Bereich Material, Stromversorgung und Datenübertragung immer miniaturisierter, genauer und energieautarker sein14. Der Erfolg der CGM-Technologie wird von der Qualität der bereitgestellten Überwachungsinformationen abhängen. Es ist wichtig, dass die Gültigkeit und Zuverlässigkeit der durchgeführten Messungen bekannt ist. Traditionell wurde die Gültigkeit durch den Vergleich der von Überwachungsgeräten ermittelten Werte mit Standardreferenzwerten bestimmt, die durch die Selbstüberwachung des kapillaren Blutzuckerspiegels ermittelt wurden6. Zuverlässigkeit oder Reproduzierbarkeit bezieht sich auf die Konsistenz von Messungen über wiederholte Tests und/oder unterschiedliche Bedingungen hinweg15; Im Hinblick auf CGM-Systeme wurde dies nicht angesprochen.

Subkutane CGM-Sensoren messen die Glukosekonzentration im interstitiellen Raum und nutzen Algorithmen, um aus den aufgezeichneten Werten den Blutzuckerspiegel zu extrapolieren16. Bei Geräten, die alle 5 Minuten Glukosewerte anzeigen, werden täglich 288 Werte gemeldet. Um das glykämische Verhalten zu verstehen, ist jedoch die Kenntnis des Ausmaßes der Schwankungen der Blutzuckerkonzentration und ein umfassendes Verständnis ihrer Variabilität erforderlich. Letzteres lässt sich in Form von Blutzuckerkurven erkennen17.

Jüngste Fortschritte bei statistischen Methoden wie der funktionalen Datenanalyse (FDA)18, 19 haben wertvolle Möglichkeiten eröffnet, tiefere Einblicke in die Komplexität der Glukose-Zeitreihendaten zu gewinnen, die von CGM-Systemen erhalten werden. FDA stellt eine leistungsstarke Erweiterung der traditionellen multivariaten Analyse dar, die es ermöglicht, Massendaten als dynamische Kurven zu behandeln, die sich im Laufe der Zeit entwickeln. Indem die Daten als eine Sammlung latenter zeitlicher Prozesse behandelt werden. Die FDA erleichtert die Untersuchung dynamischer Veränderungen im Laufe der Zeit und bietet so ein umfassenderes Verständnis der Glukosedynamik. Dieser neuartige Ansatz birgt ein erhebliches Potenzial für die Verbesserung verschiedener statistischer Modellierungstechniken, einschließlich Hypothesentests und Regression19. Der Einsatz der FDA kann zu größerer Genauigkeit und Zuverlässigkeit bei der Vorhersage klinischer Ergebnisse oder der Erkennung relevanter klinischer und statistischer Unterschiede im Zusammenhang mit Glukoseschwankungen führen.

Bisher wurde in keiner Studie die Reproduzierbarkeit der von CGM-Systemen bereitgestellten Ergebnisse anhand der FDA untersucht. Die vorliegende Arbeit verwendet eine FDA-Methode, um die so gewonnenen Ergebnisse in einer Zufallsstichprobe einer freilebenden, erwachsenen Bevölkerung hinsichtlich des glykämischen Status ihrer Mitglieder zu untersuchen.

Die Probanden dieser Querschnittsuntersuchung waren eine Untergruppe derjenigen, die an der A Estrada Glycation and Inflammation Study (AEGIS), Studie NCT01796184 unter www.clinicaltrials.gov, teilnahmen. Eine detaillierte Beschreibung der letztgenannten Studie wurde an anderer Stelle veröffentlicht10. AEGIS war eine Querschnittsstudie, die in der Gemeinde A-Estrada im Nordwesten Spaniens durchgeführt wurde. Aus dem spanischen Nationalen Gesundheitssystemregister wurde eine nach Alter geschichtete Zufallsstichprobe der Bevölkerung im Alter von 18 Jahren und älter gezogen.

Von den insgesamt 1516 rekrutierten Teilnehmern nahm eine Teilstichprobe von 622 Personen am Glycation-Projekt teil, das Verfahren zur kontinuierlichen Glukoseüberwachung umfasste. Von März 2013 bis März 2015 wurden die Probanden nacheinander in das A Estrada Primary Care Center (A Estrada, Galicien, Spanien) einberufen, wo sie (i) einen vom Interviewer verwalteten strukturierten Fragebogen ausfüllten, der demografische und anthropometrische Daten sammelte, (ii) a Beschreibung ihres Lebensstils, einschließlich Informationen zu Ernährung, körperlicher Aktivität, Alkoholkonsum und Rauchen, (iii) lieferten eine nüchterne venöse Blutprobe und (iv) wurden für die CGM vorbereitet. Von den 622 Probanden, die einer sechstägigen CGM-Periode zustimmten (361 Frauen, 220 Männer), absolvierten 581 mindestens zwei Tage Überwachung; Die Daten dieser letztgenannten Probanden wurden in Analysen verwendet. Die restlichen 41 Probanden wurden aufgrund der Nichteinhaltung der Anforderungen des Protokolls (n = 4) oder aufgrund von Schwierigkeiten bei der Handhabung des Geräts (n = 37) ausgeschlossen.

Berechnung des Body-Mass-Index. Der Body-Mass-Index (BMI) wurde als Körpergewicht (kg)/Größe (m)2 berechnet.

Beurteilung der körperlichen Aktivität. Die Probanden füllten den International Physical Activity Questionnaire (Kurzform) aus und die Stoffwechseläquivalente der Stunden pro Woche, in denen sie intensiven und moderaten Aktivitäten nachgingen und gingen, wurden wie von Craig20 beschrieben berechnet. Die Probanden wurden dann entweder als (i) „inaktiv“ (n = 209, 36 %), (ii) „minimal aktiv“ (n = 223, 38 %) oder (iii) HEPA (gesundheitsfördernde körperliche Aktivität) klassifiziert. aktiv“ (n = 149, 26 %).

Klassifizierung von Alkoholkonsum und Rauchen. Der Alkoholkonsum wurde in Standardtrinkeinheiten erfasst, wobei die Anzahl der Gläser Wein (~ 10 g Alkohol pro Glas), der Flaschen Bier (~ 10 g pro 200 ml) und der Spirituoseneinheiten (~ 20 g Alkohol pro Maß) summiert wurde ) regelmäßig pro Woche konsumiert, wie zuvor beschrieben21. Als Rauchgewohnheiten wurde die Anzahl der täglich regelmäßig konsumierten Zigaretten erfasst. Als Raucher galten Konsumenten von mindestens einer Zigarette pro Tag. Als Raucher galten Personen, die im vergangenen Jahr mit dem Rauchen aufgehört hatten.

Basis- und endgültige Laborbestimmungen. Die Glukose wurde in Plasmaproben von nüchternen Teilnehmern mit der Glukoseoxidase-Peroxidase-Methode bestimmt. Glykiertes Hämoglobin (A1C) wurde durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie unter Verwendung eines Menarini Diagnostics HA-8160-Analysegeräts bestimmt; Alle A1C-Werte wurden in DCCT-ausgerichtete Werte konvertiert22. Seruminsulin wurde mit dem Immunoassaysystem ADVIA Centaur XP (Siemens, Erlangen, Deutschland) bestimmt. Die Insulinresistenz wurde mithilfe der Homöostase-Modellbewertungsmethode (HOMA-IR) als Nüchternkonzentration von Plasmainsulin (µ-Einheiten/ml) × Plasmaglukose (mg/dl)/40523 geschätzt.

Glykämischer Ausgangsstatus. Als Diabetiker galten Personen, die zuvor als Diabetiker diagnostiziert worden waren oder einen A1C-Wert von > 6,4 % und/oder eine Nüchtern-Plasmaglukosekonzentration (FPG) von > 125 mg/dl aufwiesen (n = 70, 12 %). . Patienten mit Prädiabetes wurden als Personen mit einem A1C-Bereich von 5,7–6,4 % oder einem FPG-Bereich von 100–125 mg/dl (n = 121, 21 %) definiert. Normoglykämische Probanden wurden als Personen mit einem A1C von < 5,7 % und einem FPG von < 100 mg/dl (n = 390, 67 %) definiert. Der glykämische Ausgangsstatus (Normoglykämie, Prädiabetes und Diabetes) wurde gemäß den Kriterien der American Diabetes Association24 definiert.

Während des CGM-Bewertungszeitraums (siehe unten) überwachten die Teilnehmer ihre Nahrungs- und Getränkeaufnahme. Sie wurden angewiesen, das Gewicht oder die Portionsgröße aller verzehrten Artikel zu notieren und zum Zeitpunkt des Verzehrs eine detaillierte Beschreibung jedes einzelnen Artikels bereitzustellen. Am Ende des Beurteilungszeitraums jedes Probanden überprüfte ein Ernährungsberater die Aufnahmeaufzeichnungen und forderte zusätzliche Daten an, wenn die Aufzeichnungen unvollständig oder unplausibel erschienen. Die Gesamtenergieaufnahme (kcal) und die Aufnahme (g und %) von Fett, Protein, Kohlenhydraten, Zucker und Ballaststoffen wurden mit der Software Dietowin® 8.0 (BioLogica Tecnologica Medica SL, Barcelona, Spanien, http://www.bl-biologica) bestimmt .es/dietowin.htm) und die durchschnittlichen täglichen Gesamtwerte, die für jeden vollständigen 24-Stunden-Zeitraum (Mitternacht bis Mitternacht) berechnet wurden.

Zu Beginn der Patientenüberwachungsphase führte eine Forschungsschwester einen Enlite™-Sensor (Medtronic Inc., Northridge, CA, USA) subkutan in den Bauch des Probanden ein und wies den Probanden in die Pflege des angeschlossenen CGM-Geräts Modell iPro™ ein ( Medtronic Inc, Northridge, CA, USA). iPro™ ist ein professionelles Blind-CGM-System, das retrospektive Informationen zu Glukoseprofilen liefert. Da das System während der Nutzung des Geräts keine Daten zu Glukosewerten liefert, wird das Verhalten der Patienten durch die Informationen des CGM nicht beeinflusst. Der Sensor misst kontinuierlich die Glukosekonzentration im Zwischenraum des Unterhautgewebes, zeichnet alle 5 Minuten Werte auf (Bereich 40–400 mg/dL) und speichert sie im CGM-Gerät. Am 7. Tag wurde der Sensor entfernt und die Daten zur Analyse heruntergeladen, wobei die Ergebnisse des ersten Tages außer Acht gelassen wurden. Darüber hinaus wurden die Daten des gesamten Tages verworfen, wenn der Datenerfassungsfehler mehr als zwei Stunden pro Tag betrug.

Den Probanden wurden außerdem ein herkömmliches OneTouchR VerioR Pro-Glukometer (LifeScan, Milpitas, CA, USA) sowie kompatible Lanzetten und Teststreifen zur Verfügung gestellt. Um die Zuverlässigkeit und Qualität der Überwachungsdaten zu gewährleisten, wurden die Teilnehmer angewiesen, mindestens 3 kapilläre Blutzuckermessungen pro Tag durchzuführen (in der Regel vor den Hauptmahlzeiten). Die kapillaren Blutzuckerwerte wurden zur Kalibrierung des iPro™ CGM-Systems verwendet. Daten aus Überwachungen, die nicht mit mindestens 3 Kapillarblutzuckerkontrollen pro Tag kalibriert werden konnten, wurden von der Analyse ausgeschlossen.

Für alle 583 Probanden gab es insgesamt 9980 gepaarte Punkte (Median 18 Proben pro Patient) sowohl mit kapillaren Blutzuckermessungen als auch mit interstitiellen Flüssigkeitsglukosemessungen des CGM-Systems. Die Gesamtgenauigkeit des Sensors, ausgedrückt als mittlere absolute relative Differenz (MARD), betrug 7,9 %. Die Sensorgenauigkeit war während Perioden von Euglykämie und Hyperglykämie am höchsten (> 180 mg/dl) und während Hypoglykämie am niedrigsten. Die mittlere ARD betrug 7,8 %, wenn der Blutzucker zwischen 70 und 180 mg/dl lag; 9,5 %, wenn der Blutzucker über 180 mg/dl lag; und 29,2 %, wenn der Blutzucker unter 70 mg/dl lag. 87 % der Geräteergebnisse lagen innerhalb von 15 mg/dL der kapillaren BZ-Ergebnisse (für Ergebnisse von weniger als 100 mg/dL) und 87 % lagen innerhalb von 15 % der kapillaren BZ-Ergebnisse (für Ergebnisse über 100 mg). /dL). Die Leistung des Systems war am ersten Tag anders als an den folgenden Tagen. Die MARDs für alle gepaarten Kapillarsensor-Glukosepunkte, geschichtet nach Tag (1–6), betrugen 12,1 %, 7,6 %, 7,0 %, 7,1 %, 7,3 % bzw. 6,6 %.

Daher wurden Daten vom ersten Tag ausgeschlossen.

Von allen Teilnehmern wurde eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt. Die Studie wurde von der regionalen Ethikkommission (Comité Ético de Investigación Clínica de Galicia, Registrierungscode: 2012/025) genehmigt und entsprach der aktuellen Helsinki-Erklärung.

Um die Reproduzierbarkeit der CGM-Ergebnisse zwischen den Tagen entsprechend dem glykämischen Status des Probanden (normoglykämisch, prädiabetisch und diabetisch) zu beurteilen, wurden funktionelle Intraklassen-Korrelationskoeffizienten (ICC) und deren 95 %-Konfidenzintervalle (95 %-KI) berechnet. Die ICC-Koeffizienten liegen zwischen 0 und 1 und können wie folgt interpretiert werden: < 0,4 schlechte Übereinstimmung; 0,4–0,59 angemessene Übereinstimmung; 0,60–0,74 gute Übereinstimmung; > 0,74 ausgezeichnete Übereinstimmung25. Der funktionale iCC wurde unter Verwendung der instrumentellen Methodik eines mehrstufigen Zwei-Wege-ANOVA-Funktionsmodells berechnet, wie in Referenz26 eingeführt. Um dies zu erreichen, verwenden wir eine neuartige Bootstrap-Methodik, die in einem nachfolgenden Artikel näher erläutert wird27. Für diejenigen, die sich aus funktionaler Sicht für die ICC-Berechnung für andere Studiendesigns interessieren, finden sich zusätzliche Informationen in Referenz19.

Um eine Vorstellung von der Variabilität der vom CGM aufgezeichneten Glukosemessungen zu erhalten, wurden zwei Maße der glykämischen Variabilität analysiert: der Variationskoeffizient (CV), ein Maß für die glykämische Variabilität innerhalb eines Tages28 und der Mittelwert der täglichen Differenzen (MODD). ein Maß für die glykämische Variabilität zwischen den Tagen, wie bereits beschrieben27. Konkret wurde der CV als 100 × Standardabweichung/mittlere Glukose berechnet. Und MODD wurde wie folgt berechnet:

Dabei ist BG der Blutzuckerspiegel zum Zeitpunkt t und k die Anzahl der Beobachtungen, bei denen vor 24 Stunden (1440 Minuten) gleichzeitig eine Beobachtung stattfand.

Für die normoglykämischen Probanden wurden ICC, CV und MODD stratifiziert nach demografischen Merkmalen (Geschlecht, Altersgruppen) und Lebensstilen (Tabak- und Alkoholkonsum, körperliche Aktivität und Ernährung) berechnet. Alle statistischen Funktionsdatenanalysen wurden mit der Statistiksoftware R durchgeführt. Für die funktionale explorative Analyse verwendeten wir das Rückerstattungspaket. Visualisierungen von Funktionsdaten wurden mit Standard-R-Plotfunktionen erstellt. Abschließend wurde die Schätzung der funktionalen ICC-Berechnung mit dem R-Paket I2C2 durchgeführt.

Das I2C2-Verfahren ermöglicht die Bestimmung von ICCs bei der Arbeit mit komplexen Datensätzen. Zur Bestimmung des I2C2-Konfidenzniveaus27 wurde ein nichtparametrisches Bootstrap-Verfahren durchgeführt. Der Code zur Berechnung des funktionalen ICC ist unter http://www.biostat.jhsph.edu/~ccrainic/software.html oder https://neuroconductor.org/package/I2C2 verfügbar.

Die Probanden hatten ein Durchschnittsalter von 48 Jahren (Bereich 18–87); 62 % waren Frauen. Bei 70 (12 %) wurde zuvor Diabetes (100 % Typ 2) diagnostiziert, und 121 (21 %) erfüllten die Kriterien eines Prädiabetes. Von den Diabetikern nahmen 69 % orale Antidiabetika ein, 4 % verwendeten nur Insulin, 17 % verwendeten Insulin plus orale Medikamente und 10 % verwendeten weder Insulin noch orale Antidiabetika. Keiner der Teilnehmer wurde mit GLP1-Analogon behandelt.

Die Probanden mit Diabetes waren älter als diejenigen mit Prädiabetes und auch älter als die normoglykämischen Probanden (61 ± 12, 57 ± 12 bzw. 43 ± 13 Jahre). Auch bei den Diabetikern handelte es sich häufiger um Männer (50 %, 40 % bzw. 36 %). Probanden mit Diabetes und Prädiabetes hatten höhere BMIs als ihre normoglykämischen Kollegen (31,2 ± 5,1 und 31,1 ± 4,8 vs. 26,7 ± 4,6 kg/m2). Wie erwartet waren die Ausgangswerte für PFG, A1C und HOMA-IR sowie die glykämischen Variabilitätsindizes (CV und MODD) bei Probanden mit Diabetes am höchsten (Tabelle 1).

Die Reproduzierbarkeit der GCM-Messungen von Tag zu Tag war bei Probanden mit Diabetes (ICC 0,46 [95 %-KI 0,39–0,55)) größer als bei normoglykämischen Probanden (ICC 0,30 [95 %-KI 0,27–0,33]) oder solchen mit Prädiabetes ( ICC 0,37 [95 %-KI 0,31–0,42]).

Tabelle 2 zeigt die Reproduzierbarkeitskoeffizienten (ICC) und die glykämischen Variabilitätskoeffizienten (CV und MODD) (und deren 95 %-KI) für die normoglykämischen Probanden in Bezug auf demografische Daten und den Lebensstil.

Die Reproduzierbarkeit der CGM-Daten von Tag zu Tag war bei älteren Menschen besser als bei jüngeren Menschen, obwohl das Alter weder die glykämische Variabilität innerhalb eines Tages noch von Tag zu Tag beeinflusste.

Wie in Tabelle 2 zu sehen ist, war die glykämische Variabilität zwischen den Tagen (MODD) bei starken Trinkern geringer als bei leichten Trinkern. Der CV war bei starken Trinkern ebenfalls niedriger als bei leichten Trinkern, erreichte jedoch keine statistische Signifikanz. Ex-Raucher zeigten eine höhere Reproduzierbarkeit und eine geringere glykämische Variabilität zwischen den Tagen als Nichtraucher. Es wurden keine signifikanten Unterschiede in der Reproduzierbarkeit oder der glykämischen Variabilität in Bezug auf Geschlecht, BMI, körperliche Aktivität, Anzahl der täglich verzehrten Mahlzeiten, tägliche Kalorienaufnahme oder tägliche Kohlenhydrataufnahme festgestellt.

Der Einsatz von CGM-Systemen in nicht-diabetischen Bevölkerungsgruppen hat in den letzten Jahren stark zugenommen und liefert wertvolle Einblicke in das glykämische Verhalten. Die klinischen Einsatzmöglichkeiten dieser Geräte gehen über die herkömmliche Überwachung und Kontrolle von Diabetes hinaus und umfassen Anwendungen in der Diabetesprävention und -diagnose, der Stärkung gesunder Gewohnheiten und der Bewertung von Behandlungen. Einige dieser Anwendungen befinden sich noch in der Entwicklungsphase und zeigen vielversprechendes Potenzial, insbesondere im Screening auf diabetesbedingte Erkrankungen.

Angesichts der Bedeutung dieser vielfältigen Anwendungen ist es unerlässlich, wesentliche Aspekte des CGM-Systemverhaltens in verschiedenen Bevölkerungsgruppen und Situationen umfassend zu verstehen. Evidenzbasierte Empfehlungen für den optimalen Einsatz von CGM-Geräten basieren stark auf verständlichen Faktoren wie der Reproduzierbarkeit. Die Gewährleistung der Zuverlässigkeit und Konsistenz der CGM-Daten über Tage und verschiedene Zeitskalen hinweg ist von entscheidender Bedeutung für die Untermauerung der Gültigkeit von Ergebnissen und Empfehlungen.

Dieses Papier präsentiert eine bahnbrechende Perspektive zur Untersuchung der Reproduzierbarkeit von CGM-Daten aus Sicht der funktionalen Datenanalyse (FDA). Die in dieser Studie verwendete Methodik kann sich als entscheidend für die Durchführung ähnlicher wesentlicher Analysen mit anderen Wearables und Biosensoren erweisen und den Weg für Fortschritte in der personalisierten Gesundheitsversorgung und im Krankheitsmanagement ebnen3, 19.

Die vorliegenden Ergebnisse zeigen, dass die Reproduzierbarkeit der GCM-Werte von Tag zu Tag bei Diabetikern größer ist als bei Probanden mit Prädiabetes oder solchen mit Normoglykämie (ICCs = 0,46, 0,37 bzw. 0,30). Insgesamt war die Reproduzierbarkeit der CGM-Messwerte zwischen den Tagen schlecht, obwohl sie bei Patienten mit Diabetes als mittelmäßig angesehen werden könnte. Bei den normoglykämischen Probanden nahm die Reproduzierbarkeit zwischen den Tagen mit zunehmendem Alter zu.

Aktuelle Studien haben den Einfluss der glykämischen Variabilität (GV) als unabhängigen Risikofaktor auf die langfristige Entwicklung diabetesbedingter Komplikationen analysiert29. Darüber hinaus legen die Empfehlungen zu klinischen Endpunkten für die Interpretation kontinuierlicher Glukoseüberwachungsdaten nahe, Parameter zur Messung des GV einzubeziehen. Unter den vielen Messgrößen, die es zur Quantifizierung des GV gibt, ist der CV das am besten geeignete Maß zur Identifizierung der kurzfristigen glykämischen Variabilität. Bei Patienten mit Diabetes sollten die Werte unter 36 % gehalten werden4, obwohl einige Studien niedrigere Ziele (< 33 %) für Patienten empfehlen mit Insulin behandelt, um das Risiko einer Hypoglykämie zu verringern30. In unserer Studie zeigten Patienten mit Diabetes Werte der glykämischen Variabilität innerhalb der Kontrollziele. Seit unserer Studie hat die Evaluierung von Messwerten zur kontinuierlichen Glukoseüberwachung (CGM) bei gesunden Bevölkerungsgruppen erhebliche Fortschritte gemacht. Aktuelle Studien an gesunden Populationen in großen Kohorten aus Israel, wie die Arbeit von Keshet et al.11, haben unsere Schätzungen der Glukosevariabilität bestätigt. Diese Erkenntnisse haben neue Möglichkeiten eröffnet, die Zuverlässigkeit von CGM-Metriken in Verbindung mit anderen Biomarkern zu bewerten.

Abbildung 1 zeigt verschiedene tägliche Glukoseprofile für normoglykämische, prädiabetische und diabetische Probanden. Bei den Diabetikern scheinen die Kurven für aufeinanderfolgende Tage einander ähnlicher zu sein, was möglicherweise darauf zurückzuführen ist, dass diese Probanden eine geringere funktionelle Anpassung zeigten. Dieses weniger komplexe dynamische Verhalten bedeutet, dass zukünftige CGM-Messwerte anhand früherer Messwerte besser vorhersehbar sind. In ähnlicher Weise nahm die Reproduzierbarkeit mit dem Alter bei den normoglykämischen Probanden zu, was darauf hindeutet, dass das Alter mit einer geringeren funktionellen Anpassungsfähigkeit der Probanden und damit stabileren CGM-Messwerten zusammenhängt. Darüber hinaus basieren die klinischen Empfehlungen bei Diabetes, unabhängig von der Art der Behandlung und dem Grad der Kontrolle, auf der Einhaltung eines gesunden Ernährungsplans, der an die pharmakologische Behandlung angepasst ist, sowie der Durchführung eines Plans für körperliche Bewegung. Diese Empfehlungen können dazu führen, dass Menschen in Bezug auf Probleme, die die glykämische Reaktion beeinflussen (z. B. die Aufrechterhaltung des Kohlenhydratanteils und der Zeitpunkt der Mahlzeiten), eine besser organisierte Lebensweise im Alltag führen. Es sind jedoch weitere Untersuchungen zu unterschiedlichen Populationen von Patienten mit Diabetes (z. B. bei Personen mit hoher glykämischer Variabilität) und insbesondere zu Menschen mit Prädiabetes und Normoglykämie erforderlich.

Kontinuierliche Glukoseüberwachungsprofile für 5 Tage bei normoglykämischen Probanden sowie bei Patienten mit Prädiabetes und Diabetes.

Auch die Reproduzierbarkeit der CGM-Messwerte war bei Ex-Rauchern besser als bei Nichtrauchern. Dies könnte dadurch erklärt werden, dass Ersteres älter ist. Viele Raucher gaben jedoch mit dem Rauchen auf, weil sie unter einer rauchbedingten Pathologie litten, die möglicherweise auch ihre funktionelle Anpassungsfähigkeit beeinträchtigte.

Für die Analyse der Variabilität physiologischer Signale im Zeitverlauf wurden verschiedene Methoden entwickelt. Im Vergleich zu Nicht-Diabetikern wurde bei Patienten mit Diabetes eine geringere Variabilität der Blutzuckerkonzentrationen zwischen den Tagen festgestellt31, 32, mit einem ausgeprägteren Verlust an dynamischer Komplexität bei Patienten mit Typ-1-Diabetes33. Kohnert et al. weisen auch darauf hin, dass die Betazellfunktion ein unabhängiger Prädiktor für die Glukose-Zeitreihendynamik ist, wie sie durch eine trendbereinigte Fluktuationsanalyse gemessen wird34, und berichten über Ergebnisse, die mit einer erhöhten Glukosevariabilität kompatibel sind, wie sie aus klassischen Maßen der Standardabweichung bestimmt wird.

Die AEGIS-Studiendatenbank ist eine der wenigen bevölkerungsbasierten epidemiologischen Studien, die die CGM-Technologie in einer Zufallsstichprobe einer Allgemeinbevölkerung bestehend aus normoglykämischen, prädiabetischen und diabetischen Patienten verwenden. Der Einsatz der kontinuierlichen Glukoseüberwachung in gesunden Bevölkerungsgruppen11, 35,36,37,38,39 ist aufgrund seiner vielfältigen Anwendungen in epidemiologischen Studien17, 38 oder der Ernährungsoptimierung40, 41 von wachsendem Interesse. Daher ist unsere Forschung von grundlegender Bedeutung, da sie neue Erkenntnisse liefert Informationen über die Reproduzierbarkeit von CGM bei nicht-diabetischen Patienten und nutzt die vom CGM-Gerät aufgezeichneten Rohzeitreihen als umfassendere Informationen.

Die vorliegenden Ergebnisse haben wichtige klinische Implikationen. Die CGM-Überwachung über einen einzigen Tag reicht möglicherweise nicht aus, um fundierte Schlussfolgerungen zur Glukosehomöostase zu ziehen. Es kann erforderlich sein, Patienten länger zu überwachen. Im Februar 2017 empfahl ein Expertengremium42 mindestens 14 aufeinanderfolgende CGM-Tage für eine optimale Analyse und Entscheidungsfindung, eine Empfehlung basierend auf longitudinalen CGM-Daten aus randomisierten Studien, die von der Juvenile Diabetes Research Foundation43 durchgeführt wurden. Wie erwartet ist die Korrelation mit den Daten aus drei Monaten umso stärker, je mehr Tage an Glukosedaten erfasst werden. Die Autoren schlugen außerdem vor, dass eine 12–15-tägige Überwachung alle drei Monate erforderlich sein könnte, um die allgemeine Glukosekontrolle optimal zu beurteilen. Anders als in der vorliegenden Studie handelte es sich bei letzterer um zusammenfassende Messungen glykämischer Indizes, und die Korrelation zwischen verschiedenen Probenzeiträumen und dem 3-Monats-Intervall wurde über einen auf Rangstufen basierenden Koeffizienten bestimmt.

Die Menge und Art der von den CGM-Systemen bereitgestellten Informationen stellen eine Herausforderung für deren Analyse dar, weshalb die Entwicklung neuer statistischer Methoden erforderlich ist44. Darüber hinaus möchten wir betonen, dass wir zum ersten Mal die Reproduzierbarkeit von CGM-Aufzeichnungen mit einer Rohanalyse zeitlicher Signale im Bereich Diabetes mit Techniken untersuchen, die auf funktioneller Datenanalyse basieren. Diese Art der Analyse bietet einen anderen und neuartigen Ansatz bei der Untersuchung des glykämischen Verhaltens anhand der durch Glukosekurven bereitgestellten Informationen. Die Analyse der Zuverlässigkeit mittels funktionaler Datenanalyse ist eine gängige Technik bei anderen Geräten wie der funktionellen Magnetresonanztomographie (fMRT) oder Beschleunigungsmessgeräten45, 46. Herkömmliche statistische Methoden erfassen die dynamische Natur der CGM-Daten und die zugrunde liegenden Muster möglicherweise nicht ausreichend. Neue statistische Methoden wie die funktionale Datenanalyse (FDA) bieten wertvolle Einblicke in das Verständnis der Komplexität von Glukose-Zeitreihendaten, die von CGM-Systemen gewonnen werden. Durch die Analyse der dynamischen Veränderungen der Glukosewerte im Laufe der Zeit bietet die FDA eine leistungsstarke Erweiterung der multivariaten Analyse. Es ermöglicht uns, die Daten als eine Reihe latenter zeitlicher Prozesse, dargestellt beispielsweise durch fünf Glukosefunktionen, aus funktionaler Sicht zu untersuchen. Dieser Ansatz nutzt effektiv die zugrunde liegende Struktur der mathematischen Funktion in den Daten.

Die Analyse funktionaler Daten kann einen potenziell nützlichen alternativen Ansatz darstellen47, 48. Durch die Betrachtung des gesamten individuellen Glukoseverlaufs als funktionelle Einheit und die Einbeziehung geeigneter statistischer Modelle kann die Analyse funktioneller Daten Forschern dabei helfen, Glukoseprofile zu charakterisieren und zu vergleichen, zeitliche Muster zu identifizieren und zu bewerten Einfluss verschiedener Faktoren auf die Glukosedynamik49, 50. Die Einbeziehung der FDA in die Untersuchung von Glukose-Zeitreihendaten bringt mehrere Modellierungsvorteile mit sich, wie im Bereich der Biomechanik hervorgehoben45. Einerseits verbessert es beispielsweise die statistische Aussagekraft beim Testen von Hypothesen und ermöglicht so belastbarere und schlüssigere Ergebnisse. Andererseits ermöglicht die FDA eine genauere und präzisere Regressionsmodellierung und ermöglicht so ein tieferes Verständnis des Einflusses der zeitlichen Dynamik des Glukosespiegels.

Diese Studie leidet unter den inhärenten Einschränkungen ihres Querschnittsdesigns. Darüber hinaus wurden die Daten zwischen März 2013 und März 2015 gesammelt und CGM-Systeme haben sich in den letzten acht Jahren rasant weiterentwickelt. Die Sensortechnologie ist jedoch dieselbe (Messung der Glukoseoxidase in der interstitiellen Flüssigkeit) und die erzielte Genauigkeit (definiert durch MARD) ähnelt der in jüngsten klinischen Studien51. Der MARD ist ein Parameter, der die durchschnittliche Differenz zwischen der Messung des Systems und dem Referenzstandard (in diesem Fall kapillarer Blutzucker) ausdrückt. Obwohl der MARD nicht so genau ist, wenn er allein zur Charakterisierung des spezifischen Sensors verwendet wird, liefert dieser Parameter eine Zahl, die die Gesamtleistung eines bestimmten CGM-Systems in einer klinischen Studie widerspiegelt51. Die Darstellung aller verfügbaren MARD-Daten ermöglicht ein besseres Verständnis der Leistung des CGM-Systems und unterstützt den Vergleich verschiedener CGM-Systeme sowie das Verständnis der Verbesserungen, die bei verschiedenen Generationen eines bestimmten CGM-Systems beobachtet wurden51.

Darüber hinaus lässt sich keine optimale Anzahl an Überwachungstagen ableiten. Die Stärke dieser Arbeit liegt in der Verwendung eines neuen Index zur Messung der Reproduzierbarkeit zwischen Tagen, der die dynamische Natur der Plasmaglukosekonzentrationen berücksichtigt. Die Stichprobe bestand außerdem aus zufällig ausgewählten Probanden aus der allgemeinen, freilebenden Bevölkerung und umfasste normoglykämische Personen, Personen mit Prädiabetes und Personen mit Diabetes.

Zusammenfassend zeigen die vorliegenden Ergebnisse, dass CGM-Messwerte für Diabetiker von einem Tag zum anderen besser reproduzierbar sind. Dies könnte darauf hindeuten, dass diese Probanden im Vergleich beispielsweise zu normoglykämischen Probanden an funktioneller Anpassungsfähigkeit verloren haben. Angesichts des Potenzials von CGM-Systemen als klinische Hilfsmittel wäre es sinnvoll, Leitlinien für bewährte Verfahren zu erstellen, die darauf abzielen, die Reproduzierbarkeit und Validität der von ihnen gelieferten Ergebnisse zu erhöhen.

Die während der aktuellen Studie verwendeten und/oder analysierten Datensätze sind auf begründete Anfrage beim entsprechenden Autor erhältlich.

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Diese Studie wurde vom Instituto de Salud Carlos III (ISCIII) im Rahmen des Projekts PI20/01069 finanziert und von der Europäischen Union kofinanziert; und das Netzwerk für Forschung zu Chronizität, Primärversorgung und Gesundheitsförderung, Instituto de Salud Carlos III (ISCIII), RD21/0016/0022, kofinanziert von der Europäischen Union-NextGenerationEU. Die Galician Innovation Agency-Competitive Benchmark Groups (GAIN-GRC/IN607A/2021/02/Xunta de Galicia) unterstützten MA-S.

Research Methods Group (RESMET), Gesundheitsforschungsinstitut von Santiago de Compostela (IDIS), Santiago de Compostela, Spanien

Marcos Matabuena, Marcos Pazos-Couselo, Manuela Alonso-Sampedro, Carmen Fernández-Merino, Arturo González-Quintela und Francisco Gude

Abteilung für Psychiatrie, Radiologie, öffentliche Gesundheit, Krankenpflege und Medizin, Universität Santiago de Compostela, Santiago de Compostela, Spanien

Marcos Pazos-Couselo, Carmen Fernández-Merino, Arturo González-Quintela und Francisco Gude

Netzwerk für Forschung zu Chronizität, Primärversorgung und Gesundheitsförderung (RICAPPS-ISCIII), Santiago de Compostela, Spanien

Marcos Pazos-Couselo, Manuela Alonso-Sampedro, Carmen Fernández-Merino, Arturo González-Quintela und Francisco Gude

A Estrada Primary Care Center, A Estrada, Spanien

Carmen Fernandez-Merino

Abteilung für Innere Medizin, Universitätsklinikum Santiago de Compostela, Santiago de Compostela, Spanien

Arturo González-Quintela

Concepcion Arenal Primary Care Center, Santiago de Compostela, Spanien

Francisco Gude

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MM trug zur Konzeption des Artikels sowie zur statistischen Analyse und Konzeption des Artikels sowie zur Interpretation der Ergebnisse bei, verfasste das Manuskript und genehmigte die endgültige Fassung des Manuskripts. MA-S. und CF-M. trug zur Beschaffung der Daten und zur Konzeption des Artikels bei und genehmigte die endgültige Fassung des Manuskripts. AG-Q. und MP-C. trug zur Konzeption des Artikels und zur Interpretation der Ergebnisse bei, verfasste das Manuskript und genehmigte die endgültige Fassung des Manuskripts. FG trug zur Konzeption des Artikels sowie zur statistischen Analyse und Interpretation der Ergebnisse bei, verfasste das Manuskript und genehmigte die endgültige Version des Manuskripts. FG ist der Garant dieser Arbeit und hatte als solcher vollständigen Zugriff auf alle Daten der Studie und übernimmt die Verantwortung für die Integrität der Daten und die Genauigkeit der Datenanalyse.

Korrespondenz mit Marcos Pazos-Couselo.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Matabuena, M., Pazos-Couselo, M., Alonso-Sampedro, M. et al. Reproduzierbarkeit der Ergebnisse der kontinuierlichen Glukoseüberwachung unter realen Bedingungen in einer erwachsenen Bevölkerung: eine funktionelle Datenanalyse. Sci Rep 13, 13987 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-40949-1

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Eingegangen: 14. März 2023

Angenommen: 18. August 2023

Veröffentlicht: 26. August 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-40949-1

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