Überlegungen zur vorläufigen klinischen Behandlung schwerer Manifestationen von Mpox – USA, Februar 2023

Wöchentlich / 3. März 2023 / 72(9);232–243

Bitte beachten Sie: Dieser Bericht wurde korrigiert.

Agam K. Rao, MD1; Caroline A. Schrodt, MD1; Faisal S. Minhaj, PharmD1,2; Michelle A. Waltenburg, DVM3; Shama Cash-Goldwasser, MD2; Yon Yu, PharmD4; Brett W. Petersen, MD1; Christina Hutson, PhD1; Inger K. Damon, MD, PhD3 (Autorenzugehörigkeiten anzeigen)

Was ist zu diesem Thema bereits bekannt?

Während des weltweiten Affenpockenausbruchs (Mpox) im Jahr 2022 kam es bei einigen Patienten zu schweren klinischen Manifestationen. Medizinische Gegenmaßnahmen (MCMs), die zur Behandlung von Pocken entwickelt wurden, wurden zur Behandlung von Mpoxen eingesetzt.

Was wird durch diesen Bericht hinzugefügt?

Daten, die für die Anwendung von Tecovirimat, Brincidofovir, Cidofovir, Trifluridin-Augenlösung und intravenösem Vaccinia-Immunglobulin relevant sind, wurden überprüft. Tiermodelle, MCM-Einsatz bei menschlichen Fällen verwandter Orthopoxviren, unveröffentlichte Daten, Beiträge von Klinikexperten und Erfahrungen während CDC-Mpox-Konsultationen wurden ebenfalls ausgewertet, um vorläufige Überlegungen zur klinischen Behandlung zu entwickeln.

Was sind die Auswirkungen auf die öffentliche Gesundheitspraxis?

Bis Daten aus kontrollierten Studien verfügbar sind, erleichtern diese vorläufigen klinischen Überlegungen die strategische Entscheidungsfindung über den Einsatz von MCMs zur Behandlung spezifischer schwerer Manifestationen von MPOX.

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Affenpocken (Mpox) sind eine Krankheit, die durch eine Infektion mit dem Monkeypox-Virus (MPXV) verursacht wird, einem Orthopoxvirus (OPXV) aus derselben Gattung wie das Variola-Virus, das Pocken verursacht. Im Jahr 2022 wurde ein weltweiter Ausbruch der Mpox-Klade IIb festgestellt, vor allem bei Schwulen, Bisexuellen und anderen Männern, die Sex mit Männern haben.* Die meisten betroffenen Patienten waren immunkompetent und hatten ≤ 10 Hautausschlagläsionen (1). Das CDC hat eine unterstützende Behandlung, einschließlich Schmerzkontrolle, empfohlen.† Allerdings kam es bei einigen Patienten zu schweren Symptomen von Pocken, einschließlich Augenläsionen, neurologischen Komplikationen, Myoperikarditis, Komplikationen im Zusammenhang mit Schleimhautläsionen (oral, rektal, genital und urethral) und einer unkontrollierten Virusausbreitung bis hin zu mittelschwerer oder schwerer Immunschwäche, insbesondere fortgeschrittener HIV-Infektion (2). Therapeutische medizinische Gegenmaßnahmen (MCMs) sind von der Food and Drug Administration (FDA) regulierte Medikamente und Biologika, die überwiegend von der US-Regierung gelagert werden; MCMs, die zur Vorbereitung auf Pocken entwickelt wurden oder sich als wirksam gegen andere OPXVs (z. B. Tecovirimat, Brincidofovir, Cidofovir, Trifluridin-Augenlösung und Vaccinia-Immunglobulin intravenös [VIGIV]) erwiesen haben, wurden zur Behandlung schwerer Pocken eingesetzt. Von Mai 2022 bis Januar 2023 führte das CDC mehr als 250 MPOX-Konsultationen in den USA durch. In diesem Bericht werden Daten aus Tiermodellen, die Verwendung von MCM für Fälle von verwandtem OPXV beim Menschen, unveröffentlichte Daten, Beiträge von Klinikexperten und Erfahrungen aus Konsultationen (einschließlich Nachuntersuchungen) zusammengefasst, um vorläufige Überlegungen zur klinischen Behandlung anzustellen. Randomisierte kontrollierte Studien und andere sorgfältig kontrollierte Forschungsstudien sind erforderlich, um die Wirksamkeit von MCMs zur Behandlung menschlicher Lungenkrankheiten zu bewerten. Bis die Datenlücken geschlossen sind, stellen die in diesem Bericht präsentierten Informationen die besten verfügbaren Informationen über den wirksamen Einsatz von MCMs dar und sollten als Entscheidungshilfe für den Einsatz von MCM bei MPox-Patienten herangezogen werden.

Im Mai 2022 wurde ein weltweiter Mpox-Ausbruch festgestellt. Ein klinisches CDC-Team begann damit, US-amerikanische Ärzte, die Patienten mit MPOX betreuen, zu beraten§, Leitlinien und andere klinische Online-Ressourcen für Gesundheitsdienstleister zu entwickeln und Gesundheitswarnungen herauszugeben, wenn klinische Bedenken auftreten (z. B. schwere Infektionen bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Infektion). wurden festgestellt. Vor dem Ausbruch im Jahr 2022 hatten CDC-Experten für Pockenviren und damit verbundene MCM Wirksamkeitsdaten aus Tiermodellen und Berichte über die Verwendung von MCM für einige Fälle verwandter OPXV-Infektionen beim Menschen (z. B. Vacciniavirus und Kuhpockenvirus) ausgewertet. Diese Informationen und unveröffentlichten Daten, die von zwischenstaatlichen Partnern weitergegeben wurden, dienten als Grundlage für die ersten klinischen Konsultationen. Da durch klinische Konsultationen, von denen viele wiederholte Konsultationen und regelmäßige Nachuntersuchungen erforderten, mehr Wissen gewonnen wurde, wurde der Ansatz des CDC bei MPOX-Fällen verfeinert. Es wurden wiederkehrende Fragen identifiziert, die von Expertenbeiträgen profitieren würden (z. B. Behandlung von Augeninfektionen); Es wurden Beiträge von externen Experten für Infektionskrankheiten (einschließlich HIV), Immunologie, Neurologie, Augenheilkunde, Dermatologie und Notfallmaßnahmen im Bereich der öffentlichen Gesundheit eingeholt. Zu den identifizierten Experten gehörten Führungskräfte von Fachgesellschaften und Ärzte mit Erfahrung in der Behandlung von MPOX während des aktuellen Ausbruchs. Partner des Public Health Emergency Medical Countermeasures Enterprise**, einem innerstaatlichen US-Ausschuss, der die Vorbereitung auf Notfälle im Bereich der öffentlichen Gesundheit optimiert (z. B. durch die Entwicklung und Bevorratung verfügbarer MCMs), wurden ebenfalls konsultiert. Dieser Bericht ist eine umfassende Synthese der gesammelten Erkenntnisse und soll die strategische Entscheidungsfindung fördern und nicht als verschreibungspflichtige Behandlungsrichtlinie dienen. Klinische Überlegungen wurden vor dem Hintergrund begrenzter Daten zur MCM-Wirksamkeit während des aktuellen Ausbruchs, begrenzter Vorräte einiger MCMs (z. B. VIGIV und intravenöses [IV] Tecovirimat) und der Notwendigkeit entwickelt, sich entwickelnde Daten und klinische Beobachtungen in Leitlinien einzubeziehen, die möglich sind Wird zur Verwaltung von Fällen verwendet, auch in künftigen Monaten, wenn die Fallzahlen steigen. Die Begründung für spezifische Leitlinien ist enthalten.

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Zu den MCMs für OPXV-Infektionen gehören Virostatika (z. B. Tecovirimat, Brincidofovir, Cidofovir und Trifluridin-Augenlösung) und VIGIV. Tecovirimat, Brincidofovir und VIGIV werden auf der Grundlage von Wirksamkeitsdaten aus experimentellen Tiermodellen empfohlen, die eine Exposition gegenüber verschiedenen OPXVs (z. B. Variola-, MPox-, Vaccinia-, Ektromelia- und Kaninchenpockenviren) beinhalten, allerdings über den Atemweg, der sich vom direkten Hautweg unterscheidet und Schleimhautkontakt im Zusammenhang mit dem anhaltenden Mpox-Ausbruch. Cidofovir und Trifluridin-Augenlösung werden wegen ihrer erfolgreichen Anwendung bei der Behandlung anderer Virusinfektionen empfohlen; Aufgrund der Daten zur Wirksamkeit von Brincidofovir wird auch Cidofovir empfohlen. Alle vier antiviralen Medikamente wurden vor dem weltweiten Ausbruch im Jahr 2022 sporadisch zur Behandlung schwerer Manifestationen menschlicher OPXV-Infektionen eingesetzt (3–7); VIGIV wurde zur Behandlung unerwünschter Ereignisse von Lebendimpfstoffen mit replizierenden Vacciniaviren eingesetzt, die zur Vorbeugung von Pocken zugelassen sind (z. B. fortschreitende Vaccinia nach Erhalt von Dryvax§§ oder ACAM2000¶¶), und wurde zur Behandlung von Pockenerkrankungen vor ihrer weltweiten Ausrottung im Jahr 1980 eingesetzt (8–11). Trotz dieser praktischen Anwendung ist nicht bekannt, wie oft MCMs mit günstigen Ergebnissen verbunden waren und ob klinische Verbesserungen auf MCMs, eine natürliche Heilung der Krankheit oder eine Kombination davon zurückzuführen waren.

MCMs wurden während des Ausbruchs im Jahr 2022 häufig eingesetzt. Ab Februar 2023 sind Tecovirimat und VIGIV weiterhin über die von der CDC gesponserten Extended Access Investigational New Drug (IND)-Protokolle verfügbar; Brincidofovir durch eine von der FDA zugelassene IND zur Notfallanwendung bei einem Patienten; und Cidofovir und Trifluridin im Handel. Bisher haben keine Daten gezeigt, ob MCMs nützlich sind, auch nicht zur Schmerzkontrolle (unabhängig von der Schwere). Die meisten Menschen erholen sich allein durch unterstützende Maßnahmen (einschließlich Schmerzkontrolle***). MCMs (insbesondere Tecovorimat), die ohne genaue Überwachung eingesetzt werden, könnten zu suboptimalen Arzneimittelspiegeln führen und Arzneimittelresistenzen fördern†††, wodurch ihre Wirksamkeit für den einzelnen Patienten und andere verringert wird. Darüber hinaus wurde die Wirksamkeit von MCMs zur Behandlung von Mpoxen nicht systematisch evaluiert. Aus diesen Gründen empfiehlt das CDC nachdrücklich die Teilnahme an klinischen Studien (z. B. der von den National Institutes of Health (NIH) finanzierten STOMP-Studie (Study of Tecovirimat for Human Mpox)).§§§

Schwere Mpoxen können sich als hämorrhagische Erkrankung, viele konfluierende oder nekrotische Läsionen, schwere nekrotisierende oder obstruktive Lymphadenopathie (z. B. der oberen Atemwege), obstruktives Ödem (z. B. des Gastrointestinaltrakts) und extradermatologische Manifestationen (z. B. Lungenknötchen, Enzephalitis, Myoperikarditis) äußern und Augeninfektionen) und Sepsis (12). Bei manchen Patienten kann es sein, dass sie zum Zeitpunkt des ersten Kontakts mit der medizinischen Versorgung noch nicht unter schweren MPOs leiden, es besteht jedoch aufgrund der Grunderkrankung (z. B. schwere oder mittelschwere Immunschwäche) oder des Vorhandenseins von Läsionen auf bestimmten Oberflächen (z. B. der Penisvorhaut) das Risiko schwerer MPOs , Harnröhrengang oder Vulva). Dies könnte bei Patienten zu Komplikationen wie Strikturen oder Ödemen führen, die Eingriffe wie Harnröhrenkatheterisierung, Kolostomie oder chirurgisches Debridement erforderlich machen könnten. MCMs sollten in diesen Fällen unabhängig vom Immunstatus des Patienten in Betracht gezogen werden. Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren sowie schwangere Personen machten während des aktuellen Ausbruchs einen kleinen Prozentsatz (<0,3 %) aller US-Fälle aus und erlitten, wenn sie betroffen waren, leichte Erkrankungen (13,14); Da diese Bevölkerungsgruppen (insbesondere Kinder im Alter von < 8 Jahren) jedoch in der Vergangenheit schwerere Impox-Infektionen erlitten haben und da die Ergebnisse bei schwangeren Frauen und Neugeborenen während des aktuellen Ausbruchs möglicherweise erst in mehreren Monaten bekannt sind, ist eine Einzelfallprüfung erforderlich MCMs sollten nach Abwägung des potenziellen Nutzens und Schadens durchgeführt werden.**** Auch andere Bevölkerungsgruppen könnten von einer Einzelfallprüfung des MCM-Einsatzes profitieren. Bei Personen mit einer Vorgeschichte von atopischer Dermatitis und Ekzemen (sowohl gut kontrolliert als auch nicht) kann es zu einer unkontrollierten Virusausbreitung kommen, möglicherweise als Folge damit verbundener Defekte in der angeborenen oder adaptiven Immunantwort (15). Personen mit ausgedehnten Brüchen in der Hautbarriere (z. B. durch Verbrennungen, Impetigo, Varicella-Zoster-Virus-Infektionen, Herpes-simplex-Virus-Infektionen, schwere Akne, schwere Windeldermatitis mit ausgedehnter entblößter Haut, Psoriasis und Darier-Krankheit [Keratosis follicularis]) könnten ebenfalls davon betroffen sein Abhängig von der Schwere der Grunderkrankung besteht ein Risiko für schwere Manifestationen einer unkontrollierten Virusausbreitung (16).

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Durch iterative Konsultationen wurde ein Managementalgorithmus entwickelt, der den Ansatz für Patienten mit vermuteten, wahrscheinlichen oder bestätigten MPOs beschreibt, um bei der Entscheidungsfindung hinsichtlich des frühestmöglichen Einsatzes wirksamer MCMs bei Indikation zu helfen (Abbildung). Koinfektionen (z. B. mit Syphilis, Herpes simplex, Varicella Zoster oder Molluscum contagiosum) sollten in Betracht gezogen werden. Alle Patienten mit Verdacht auf MPOX sollten auf bereits bestehende immungeschwächte Erkrankungen untersucht und auf HIV getestet werden. Keine antiviralen MCMs zur Verwendung gegen OPXVs sind viruzid und eine optimale Immunfunktion ist für die Genesung unerlässlich, unabhängig davon, ob mehrere MCMs verabreicht werden. Antivirale MCMs könnten die Immunantwort ergänzen, indem sie die Replikation, Reifung oder Ausbreitung von OPXVs reduzieren. VIGIV könnte bestimmten Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Immunschwäche ein gewisses Maß an passiver Immunität verleihen, bis das Immunsystem des Patienten in der Lage ist, das Virus zu beseitigen. Allerdings ist die frühzeitige Optimierung der Immunfunktion (z. B. durch vorübergehende Verzögerung oder Reduzierung der Dosen von Chemotherapie und immunmodulatorischen Therapien und durch die sofortige Einführung wirksamer antiretroviraler Medikamente [ARVs] zur Behandlung von HIV) entscheidend für günstige Ergebnisse. Seit August 2022 bezog sich ein Großteil der immungeschwächten Personen in die Konsultationen mit dem CDC ein, insbesondere solche mit HIV und niedrigen CD4-Zellzahlen (12). Umfassende Informationen zu jedem MCM, einschließlich Wirkmechanismus, Sicherheit, Wirksamkeit und Dosierung, sollten zusammen mit dem Managementalgorithmus überprüft werden, wenn über die Verabreichung oder Beendigung von MCM entschieden wird (Tabelle). Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten, einschließlich ARVs, sollten ebenfalls berücksichtigt werden (17).

Tecovirimat. Tecovirimat wird zwei- bis dreimal täglich (je nach Gewicht des Patienten) verabreicht, typischerweise über einen Zeitraum von zwei Wochen. Aufgrund des im Vergleich zu anderen MCM günstigen Sicherheits- und Wirksamkeitsprofils von Tecovirimat sollte es sich bei der Verabreichung von nur einem MCM um Tecovirimat handeln, es sei denn, es liegt eine Kontraindikation vor, beispielsweise ein früheres unerwünschtes Ereignis nach der Einnahme des Arzneimittels. Die Pharmakokinetik von oral verabreichtem Tecovirimat, das zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit eingenommen wird, ist im Vergleich zu der von intravenös verabreichtem Tecovirimat günstig. IV-Tecovirimat (das derzeit nur in begrenztem Umfang verfügbar ist) sollte vorrangig bei Patienten behandelt werden, die nicht in der Lage sind, orale Medikamente oder fettreiche Mahlzeiten mit jeder Dosis einzunehmen, an Magen-Darm-Erkrankungen leiden, die die Resorption beeinträchtigen könnten (z. B. neuer oder chronischer Durchfall), oder an diffusen und chronischen Durchfällen leiden disseminierte Infektion.†††† Bei Patienten, für die i.v. Tecovirimat indiziert ist, sollte vordosiertes orales Tecovirimat verabreicht werden, bis die i.v.-Formulierung vorliegt.

Patienten mit schwerer Immunschwäche könnten von einer längeren Behandlung (d. h. >14 Tage) profitieren, wenn neue bestätigte OPXV-Läsionen auftreten oder sich bestehende Läsionen trotz Behandlung verschlimmern. Daten aus Tierstudien legen nahe, dass eine Verlängerung der Behandlung mit Tecovirimat sicher sein könnte (18). Ärzte sollten die Risiken und Vorteile einer Verlängerung der Behandlung sorgfältig abwägen und kurze, definierte Intervalle verlängern (z. B. weitere 3–7 Tage), wobei die Sicherheitssignale und das klinische Ansprechen engmaschig überwacht werden. Bei einer kleinen Anzahl von Patienten mit fortgeschrittener HIV-Infektion, die Tecovirimat über einen Zeitraum von Wochen bis Monaten erhielten, wurde eine Resistenz gegen Tecovirimat festgestellt (19). Eine Resistenz kann sich auch aufgrund subtherapeutischer Tecovirimat-Spiegel entwickeln (z. B. aufgrund der Nichteinhaltung von Medikamenten oder weil bei der oralen Formulierung keine fetthaltigen Mahlzeiten eingenommen werden). Tests auf Tecovirimat-Resistenz und Pharmakokinetik§§§§ zur Überwachung der öffentlichen Gesundheit werden empfohlen, wenn sich nach ≥7 Behandlungstagen neue Läsionen bilden.

Brincidofovir und Cidofovir. Eines dieser Medikamente kann zur Behandlung mit Tecovirimat bei Patienten mit schwerem MPOX (oder einem Risiko dafür) hinzugefügt werden. Sie werden in der Regel zwei Wochen lang einmal wöchentlich verabreicht. Eine Tierstudie legt nahe, dass eine kombinierte Behandlung (Tecovirimat und Brincidofovir, das Prodrug von Cidofovir) eine synergistische Wirksamkeit haben könnte (20). Brincidofovir oder Cidofovir ohne Tecovirimat sollten typischerweise nur Patienten verabreicht werden, bei denen Tecovirimat kontraindiziert ist. Brincidofovir und Cidofovir sollten nicht gleichzeitig oder innerhalb einer Woche nacheinander angewendet werden, da sie denselben aktiven Metaboliten (Cidofovirdiphosphat) bilden, der eine längere Wirkungsdauer aufweist. Für beide Medikamente gibt es Black-Box-Warnungen der FDA und andere Sicherheitsaspekte, die eine genaue Überwachung erfordern. Bei Patienten, die Brincidofovir erhielten, wurde häufig über Durchfall berichtet¶¶¶¶; Durchfall jeglicher Ursache kann die Resorption von oral verabreichtem Tecovirimat beeinträchtigen und auf die Notwendigkeit einer intravenösen Gabe von Tecovirimat hinweisen. In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass Brincidofovir möglicherweise eine bessere antivirale Wirkung als Cidofovir gegen das Variolavirus aufweist, wahrscheinlich aufgrund der besseren Zellaufnahme (21,22); Da jedoch nur begrenzte Daten vorliegen, sollten bei der Wahl zwischen den beiden Arzneimitteln die Nebenwirkungsprofile im Vordergrund stehen. Die Entwicklung einer Resistenz gegen Brincidofovir oder Cidofovir ist weniger wahrscheinlich als eine Resistenz gegen Tecovirimat (23,24).

VIGIV. VIGIV, das als Einzeldosis verabreicht wird, liefert passive Immunglobulin (Ig)-G-Antikörper gegen das Vacciniavirus, die einen gewissen Kreuzschutz über die Gattung OPXV hinweg, einschließlich MPXV, bieten könnten. Während des aktuellen Ausbruchs wurde es für MPOX-Patienten empfohlen, die nicht in der Lage waren, eine ausreichend starke Immunantwort aufzubauen, um das Virus zu beseitigen (z. B. aufgrund einer HIV-bedingten CD4-Zahl < 350 oder nach einer Organtransplantation). Obwohl seine Wirksamkeit bei MPOX unbekannt ist, wird angenommen, dass das Sicherheitsprofil günstig ist; Bei der Verabreichung von VIGIV an Patienten mit Augeninfektionen der Hornhaut ist jedoch Vorsicht geboten, da über eine Tierstudie zur Vaccinia-Keratitis berichtet wurde, bei der VIGIV mit anhaltender Hornhautnarbenbildung einherging (25,26). VIGIV ist in begrenztem Umfang verfügbar. Nachfolgende Dosierungsentscheidungen (d. h. Neudosierungen) sollten von Fall zu Fall in Absprache mit CDC getroffen werden. Zu den klinischen Merkmalen und Laborergebnissen, die die Erwägung zusätzlicher VIGIV-Dosen auslösen könnten, gehören MPOX-Läsionen, die zum Zeitpunkt der Diagnose einen großen Prozentsatz der Körperoberfläche eines Patienten betreffen, das Auftreten neuer MPOX-Läsionen (oder sich erweiternde Grenzen bestehender Läsionen) mehrere Tage nach VIGIV, anhaltende schwere Immunschwäche (z. B. erkennbar an niedrigen CD4-Werten und nicht nachweisbarem OPXV-IgM trotz Versuchen, die Immunfunktion zu optimieren), Läsionen, die die Mobilität beeinträchtigen oder die für Langzeitfolgen wie sexuelle Dysfunktion von Bedeutung sind, und die Unfähigkeit, andere MCMs maximal zu nutzen unerwünschte Ereignisse oder Kontraindikationen.

Trifluridin. Trifluridin ist ein ophthalmisches antivirales Medikament, das nachweislich die Replikation mehrerer Viren, einschließlich des Vacciniavirus (27), hemmt und in Tiermodellen (25,28) und Menschen (28,29) Wirksamkeit gegen Augeninfektionen mit dem Vacciniavirus gezeigt hat. Eine kontinuierliche Verabreichung über die empfohlene Behandlungsdauer von 4 Wochen hinaus sollte aufgrund des Risikos einer Hornhautepitheltoxizität vermieden werden (30).

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Es wurde über schwere MPOs (einschließlich Augeninfektionen, neurologische Komplikationen, Myoperikarditis, Komplikationen durch Schleimhautläsionen und unkontrollierte Virusausbreitung) berichtet. Manifestationen dieser Komplikationen, empfohlene MCMs und andere klinische Überlegungen für jede Art von Infektion (z. B. Einbeziehung spezifischer klinischer Subspezialisten) werden zusammengefasst (Kasten).

Augeninfektionen. Diese können sich als Blepharitis, Konjunktivitis, Bindehautläsionen, Keratitis und Sehverlust äußern. Augeninfektionen sind aufgetreten, wenn MPXV das Auge oder den periorbitalen Bereich infiziert, üblicherweise durch Autoinokulation oder lokale Ausbreitung aus benachbarten Läsionen (31).

Neurologische Komplikationen. Bei einigen MPOX-Patienten wurde über Enzephalitis und Myelitis berichtet (32). Ob diese auf eine direkte Virusinvasion des Zentralnervensystems oder auf eine Autoimmunerkrankung aufgrund eines antigenen Reizes zurückzuführen sind, ist nicht bekannt. Fälle mit neurologischen Komplikationen wurden dem CDC selten gemeldet, traten jedoch bei immunkompetenten Personen auf, obwohl sich die MPOX-Hautläsionen zurückbildeten.

Myoperikarditis. Bei immunkompetenten Patienten wurden Fälle von Myoperikarditis gemeldet (1,32,33). Der pathogene Mechanismus ist ungewiss, könnte jedoch auf eine direkte Virusinvasion oder eine lymphatische Infiltration des Myokards oder Perikards, deren Folgeerscheinungen (z. B. Myonekrose oder Myokardfibrose) oder einen Autoimmunprozess zurückzuführen sein.

Komplikationen im Zusammenhang mit einigen Schleimhautläsionen (oral, rektal, genital und urethral). Bestimmte Läsionen der Schleimhautoberfläche können Strikturen und andere Komplikationen verursachen, die die Aktivitäten des täglichen Lebens beeinträchtigen (z. B. verringerte orale Aufnahme, schmerzhafter Stuhlgang, beeinträchtigtes Wasserlassen und Atemwegsobstruktion).

Komplikationen durch unkontrollierte Virusausbreitung bei immungeschwächten Patienten. Mäßig oder stark immungeschwächte Patienten (z. B. fortgeschrittene HIV-Patienten und Empfänger von Organtransplantaten) haben manchmal diffuse und disseminierte Läsionen entwickelt, die mehrere Organsysteme befallen haben, möglicherweise aufgrund einer anhaltenden Virämie oder eines unkontrollierten Viruswachstums (12). Überwältigende systemische Erkrankungen haben zum Tod geführt.

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Fehlregulation des Immunsystems. Eine frühzeitige Optimierung der Immunfunktion ist entscheidend für günstige Ergebnisse. Mpox-Patienten mit fortgeschrittener HIV-Infektion, die kürzlich mit ARVs begonnen haben und bei denen dann anhaltende oder fortschreitende Läsionen auftreten, können Merkmale aufweisen, die häufig mit einem entzündlichen Immunrekonstitutionssyndrom verbunden sind. Ob eine Fehlregulation des Immunsystems die Ursache der Krankheit ist oder ob das Immunsystem nicht in der Lage ist, MPXV effektiv aus infizierten Zellen zu entfernen, ist nicht bekannt. Bis endgültige Daten vorliegen, sollte die Verabreichung systemischer Immunmodulatoren (einschließlich Steroiden) an Patienten mit MPOX mit Vorsicht erfolgen; Modelle deuten darauf hin, dass Steroide bei OPXV-infizierten Tieren mit schweren Erkrankungen und sogar dem Tod verbunden sind (34).

Läsionen, die dauerhaft positiv getestet werden. Positive OPXV- und MPXV-Polymerasekettenreaktionstestergebnisse (PCR) werden erwartet, bis die Läsionen abgeklungen sind; Daher sind Reihentests von Läsionsproben nur dann aussagekräftig, wenn neue Läsionen auftreten oder die Läsionen trotz der Behandlung mit Tecovirimat fortschreiten. Die Testergebnisse geben keinen Aufschluss über die Dauer der Maßnahmen zur Infektionskontrolle, da Patienten als infektiös gelten, bis sich alle Läsionen verkrustet haben, die Krusten abgefallen sind und darunter gesundes Gewebe sichtbar ist.

Längeres Auftreten neuer Läsionen trotz geeigneter MCMs. Wenn fortschreitende Läsionen festgestellt werden, insbesondere nach Aufhebung der Immunschwäche, sollte die diagnostische Beurteilung das Testen neuer Läsionen auf OPXV und andere Infektionen sowie die Beurteilung von Superinfektionen, nichtinfektiösen Prozessen wie Erythema multiforme und der immunologischen Funktion umfassen. Labore wie das Pockenvirus-Labor des CDC***** können das Vorhandensein lebensfähiger Viren aus Läsionsproben mithilfe von Kulturtechniken testen, die als Leitfaden für die Patientenversorgung dienen können. Wenn keine Viruskultur verfügbar ist, kann die Bewertung von Trends bei den PCR-Zyklus-Schwellenwerten aufschlussreich sein.

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Wissenslücken hinsichtlich der optimalen Behandlung schwerer MPOs lassen sich am besten durch Daten schließen, die im Rahmen randomisierter kontrollierter Studien und anderer sorgfältig kontrollierter Forschungsstudien gesammelt wurden. Patienten, die an gut konzipierten Studien teilnehmen, könnten von der genauen Überwachung dieser Studien profitieren (z. B. werden im Rahmen der STOMP-Studie wirksame Anpassungen der Tecovirimat-Dosen auf der Grundlage seriell überwachter pharmakokinetischer Parameter vorgenommen). Das Verständnis der Rolle der Immundysregulation im klinischen Verlauf von stark immungeschwächten HIV-Patienten, die mit ARVs begonnen haben, wurde häufig als Wissenslücke erkannt: CDC hat mit NIH zusammengearbeitet, um dies zu untersuchen (Virologic and Immunologic Characteristics of Severe Mpox Among Persons with Advanced HIV [VIRISMAP] Studie).††††† Ärzte und Gesundheitsbehörden werden aufgefordert, sich an CDC zu wenden, wenn sie MPOX bei einem Patienten behandeln, der kürzlich mit ARVs begonnen hat. Es sind kontrollierte Studien erforderlich, die sich auf das Verständnis der Auswirkungen einer Monotherapie oder Kombinationstherapie auf die Virusausscheidung, die Krankheitsdauer und die klinischen Ergebnisse konzentrieren, insbesondere bei Patienten mit schwerer Immunschwäche. Öffentliche Gesundheitslabore, akademische Labore und CDC sequenzieren weiterhin das F13L-Gen (das Tecovirimat-Ziel), um F13L-Virusmutationen zu bewerten, die möglicherweise mit Resistenzen verbunden sind. Am CDC werden auch phänotypische Tests zur Bewertung der Resistenz durchgeführt. §§§§§ Die Analyse der Anti-OPXV-Antikörperspiegel und der Virusneutralisierungsantikörperspiegel läuft am CDC und ist erforderlich, um Leitlinien für die Neudosierung von VIGIV zu entwickeln. Laboratorien sollten die Untersuchung der T-Zell- und humoralen Reaktionen auf Mpox bei immungeschwächten Patienten in Betracht ziehen, da die Immunantwort für die Virusclearance entscheidend ist und diese Daten die Entwicklung verbesserter klinischer Leitlinien erleichtern könnten (35).

Bis Daten aus kontrollierten Studien verfügbar sind, könnten Beobachtungsdaten von Patienten, die im Rahmen von IND behandelt wurden, Einblicke in die klinischen Ergebnisse liefern. Anbieter, die MCMs im Rahmen von IND-Programmen verwalten, sollten optionale Datenerfassungsformulare ausfüllen und einreichen, um ein besseres Verständnis der Rolle von MCMs zu ermöglichen. Das CDC wird die Leitlinien gegebenenfalls aktualisieren, sobald neue Daten vorliegen.

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James Chodosh, Abteilung für Augenheilkunde und visuelle Wissenschaften, Medizinische Fakultät der Universität von New Mexico; Esther Freeman, George Hruza, Ad-hoc-Task Force der American Academy of Dermatology zu Mpox-Inhalten; Susan Gorman, Administration for Strategic Preparedness and Response/Strategic National Stockpile; Michael Merchlinsky, Biomedical Advanced Research and Development Authority, US-Gesundheitsministerium; Daniel Pastula, Abteilung für Neurologie und Abteilung für Infektionskrankheiten, University of Colorado School of Medicine; Gary Roselle, US-Veteranenministerium; Irini Sereti, National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National Institutes of Health; Steven Yeh, Truhlsen Eye Institute, University of Nebraska Medical Center/Nebraska Medicine; Jason Zucker, Abteilung für Infektionskrankheiten, Columbia University School of Medicine; Robert Fisher, Michael Kennedy, Jennifer Reed, Rosemary Roberts, Dorothy Scott, Food and Drug Administration; William Bower, Kevin Chatham-Stephens, Jennifer R. Cope, Athena Kourtis, James Lee, Sara Luckhaupt, Janet McNicholl, Dana Meaney-Delman, Sapna Bamrah Morris, Elliot Raizes, PS Satheshkumar, James Sejvar, Michael Townsend, Kate Hendricks Walters, Patricia Yu, CDC; Ärzte und Mitarbeiter des Gesundheitsministeriums, die CDC bei komplizierten Fällen von MPOX konsultierten, und klinische Mitarbeiter des CDC, die Konsultationen durchführten (und weiterhin durchführen).

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Korrespondierender Autor: Agam K. Rao, [email protected].

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1Abteilung für Pockenviren und Tollwut, Abteilung für Krankheitserreger mit hoher Konsequenz und Pathologie, National Center for Emerging and Zoonotic Infectious Diseases, CDC; 2Epidemic Intelligence Service, CDC; 3Büro des Direktors, Abteilung für Krankheitserreger mit hoher Konsequenz und Pathologie, National Center for Emerging and Zoonotic Infectious Diseases, CDC; 4Regulatory Affairs, Abteilung für Vorsorge und neu auftretende Infektionen, Nationales Zentrum für neu auftretende und zoonotische Infektionskrankheiten, CDC.

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Alle Autoren haben das Formular des International Committee of Medical Journal Editors zur Offenlegung potenzieller Interessenkonflikte ausgefüllt und eingereicht. Es wurden keine potenziellen Interessenkonflikte offengelegt.

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* https://www.cdc.gov/poxvirus/monkeypox/index.html

† https://www.cdc.gov/poxvirus/monkeypox/clinicians/pain-management.html

§ CDC bot einen klinischen MPOX-Beratungsdienst für den anhaltenden MPOX-Ausbruch an. Die Existenz dieses Dienstes wurde im Rahmen von CDC Clinician Outreach- und Kommunikationsaktivitätsanrufen, Nachrichten des CDC Health Alert Network, Präsentationen auf nationalen Konferenzen und anderen Mitteilungen weithin bekannt gemacht. Gesundheitsdienstleister, die klinische Beratung suchen, können sich weiterhin über CDC Emergency Operations (770-488-7100) oder per E-Mail ([email protected]) an MPox-Experten des CDC wenden.

¶ https://emergency.cdc.gov/han/2022/han00475.asp

** https://aspr.hhs.gov/phemce/Pages/goals.aspx

†† https://www.cdc.gov/poxvirus/monkeypox/about/science-behind-transmission.html

§§ http://web.archive.org/web/20060117201021/http://www.fda.gov/cber/label/smalwye102502LB.pdf

¶¶ https://www.fda.gov/files/vaccines%2C%20blood%20%26%20biologics/published/Package-Insert – ACAM2000.pdf

*** https://www.cdc.gov/poxvirus/monkeypox/clinicians/pain-management.html

††† https://emergency.cdc.gov/han/2022/han00481.asp

§§§ https://www.stomptpoxx.org/main

¶¶¶ https://www.cdc.gov/poxvirus/monkeypox/clinicians/people-with-HIV.html

**** https://www.cdc.gov/poxvirus/monkeypox/clinicians/pediatric.html; https://www.cdc.gov/poxvirus/monkeypox/clinicians/pregnancy.html

†††† https://www.cdc.gov/poxvirus/monkeypox/clinicians/obtaining-tecovirimat.html

§§§§ https://www.cdc.gov/poxvirus/monkeypox/pdf/attachment-5-optional-pk-sample-testing.pdf

¶¶¶¶ https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2021/214460s000,214461s000lbl.pdf

***** Das Pockenvirus-Labor des CDC ist unter [email protected] und [email protected] erreichbar.

††††† https://www.cdc.gov/poxvirus/mpox/clinicians/treatment.html

§§§§§ https://www.cdc.gov/poxvirus/monkeypox/pdf/Optional-Lesion-Sample-to-CDC-for-Resistance-Testing.pdf

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Abkürzungen: ARV = antiretrovirale Medikamente; GI = Magen-Darm; IgM = Immunglobulin M; MCM = medizinische Gegenmaßnahme; PCR = Polymerase-Kettenreaktion; VIGIV = Vaccinia-Immunglobulin intravenös.

* Die Behandlung umfasst MCMs (z. B. Tecovirimat, Brincidofovir, Cidofovir, VIGIV und Trifluridin) und unterstützende Therapien, einschließlich Schmerzbehandlung. https://www.cdc.gov/poxvirus/monkeypox/clinicians/pain-management.html

† Die meisten immunkompetenten Patienten sollten innerhalb von 4 Tagen nach Beginn der antiviralen Behandlung (z. B. Tecovirimat, Brincidofovir, Cidofovir und Trifluridin) Anzeichen einer klinischen Besserung zeigen. Es wird erwartet, dass Tecovirimat bei gesunden Probanden am sechsten Tag der Einnahme Steady-State-Konzentrationen erreicht; Daher könnte eine Verschlechterung der klinischen Erkrankung nach 7-tägiger Behandlung bei Patienten mit schwerer Erkrankung Anlass zu zusätzlichen Untersuchungen geben.

§ Bedenken hinsichtlich einer veränderten Arzneimittelabsorption umfassen die Unfähigkeit, eine orale Therapie zu tolerieren oder einzunehmen (z. B. nichts oral einzunehmen), oder die Möglichkeit, dass die orale Arzneimittelabsorption aufgrund der Unfähigkeit, eine fettreiche Mahlzeit zu sich zu nehmen, der Schwere der Symptome (z. B. systemische Erkrankung), Komorbiditäten (z. B. Magenbypass in der Vorgeschichte oder zugrunde liegende Magen-Darm-Erkrankung) oder andere Faktoren, die die orale Arzneimittelaufnahme verändern könnten.

¶ Hämorrhagische Erkrankung, eine große Anzahl konfluierender oder nekrotischer Läsionen, schwere Lymphadenopathie, die nekrotisierend oder verstopfend ist (z. B. der oberen Atemwege, was zu Atemwegsbeeinträchtigungen führt, oder des Gastrointestinaltrakts, der eine parenterale Ernährung erforderlich macht), Ödeme, die verstopfen (z. B. der unteren). Magen-Darm-Trakt), extradermatologische Manifestationen (z. B. Lungenknötchen, Enzephalitis, Myoperikarditis oder Augeninfektionen) und Sepsis. Detaillierte Merkmale schwerer Erkrankungen finden Sie unter https://www.cdc.gov/poxvirus/monkeypox/clinicians/treatment.html#anchor_1655488137245.

** Personen mit Grunderkrankungen (z. B. schwerer oder mittelschwerer Immunschwäche [https://www.cdc.gov/poxvirus/monkeypox/clinicians/people-with-HIV.html]); bakterielle Superinfektionen; oder Komplikationen, einschließlich Strikturen, Ödemen und Infektionen der Penisvorhaut, der Vulva, des Harnröhrengangs oder des Anorektums, die einen verfahrenstechnischen Eingriff erfordern könnten (z. B. Harnröhrenkatheterisierung, Kolostomie oder chirurgisches Debridement). Dazu gehören auch Patienten mit Augenläsionen oder einem Risiko für Augenläsionen (z. B. Augenlidläsionen, Gesichtsläsionen in der Nähe der Augen oder Finger- oder Handläsionen bei Patienten, die es nicht vermeiden können, ihre Augen zu berühren [für die eine Autoinokulation ein Problem darstellt]). Detaillierte Merkmale von Personen, bei denen das Risiko einer schweren Erkrankung besteht, finden Sie unter https://www.cdc.gov/poxvirus/monkeypox/clinicians/treatment.html#anchor_1655488137245.

†† https://www.cdc.gov/poxvirus/monkeypox/clinicians/case-definition.html

§§ Diese Abbildung ist eine umfassende Synthese heterogener Evidenz und soll die strategische Entscheidungsfindung fördern und nicht als verschreibungspflichtige Behandlungsrichtlinie dienen.

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Könnte aufgrund der erhöhten zellulären Aufnahme eine bessere antivirale Wirkung als Cidofovir haben. Sollte nicht innerhalb einer Woche nach Cidofovir verabreicht werden, da beide den gleichen aktiven Metaboliten (CDP) bilden, der eine längere Wirkungsdauer hat

Bei Probenecid kann es zu erheblichen Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln kommen. Es wird empfohlen, einen Apotheker zu konsultieren. Sollte nicht innerhalb einer Woche nach Brincidofovir verabreicht werden, da beide den gleichen aktiven Metaboliten (CDP) bilden, der eine längere Wirkungsdauer hat

Abkürzungen: ACEi = Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer; BBW = Black-Box-Warnung; CDP = Cidofovirdiphosphat; CMV = Cytomegalovirus; ZNS = zentrales Nervensystem, EA-IND = erweiterter Zugang – neues Prüfpräparat; FDA = Lebensmittel- und Arzneimittelbehörde; IgG = Immunglobulin G; IND = neues Prüfpräparat; IV = intravenös; MPXV = Affenpockenvirus; NA = nicht anwendbar; NNRTI = nicht-nukleosidischer Reverse-Transkriptase-Inhibitor; NSAIDs = nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente; OPXV = Orthopoxvirus; VIGIV = Vaccinia-Immunglobulin intravenös.* Diese Tabelle ist eine umfassende Synthese der heterogenen Evidenz und soll die strategische Entscheidungsfindung fördern und nicht als verschreibungspflichtige Behandlungsrichtlinie dienen.† Dosierungen für Personen <40 kg und Kinder finden Sie unter https: //www.cdc.gov/poxvirus/monkeypox/pdf/tecovirimat-ind-protocol-cdc-irb.pdf.§ Dosierung für Personen <48 kg und Kinder ist verfügbar unter https://www.accessdata.fda.gov/ Drugsatfda_docs/label/2021/214460s000,214461s000lbl.pdf.¶ Die Daten deuten darauf hin, dass ein aggressives frühes Dosierungsschema für Patienten mit schwerer Immunschwäche am vorteilhaftesten sein könnte; Aus diesem Grund könnte eine Dosis im höheren Bereich (9.000 Einheiten/kg) zu Beginn des klinischen Verlaufs, möglicherweise gefolgt von einer zusätzlichen Dosis 3–4 Tage später, dazu beitragen, virale Antigene zu sättigen und Virämie und Virusreplikation zu stoppen.** IV-Verabreichung erfordert eine Spritzenpumpe, ein Gerät, das möglicherweise nicht in allen Gesundheitseinrichtungen leicht zugänglich ist und unabhängig vom Gesamtinfusionsvolumen eine langsame Infusion von mehr als 6 Stunden ermöglicht.†† Gemäß EA-IND beträgt die Standarddauer der Tecovirimat-Behandlung 14 Tage , wobei die klinischen Daten auf einen 14-tägigen Kurs beschränkt sind. Basierend auf der Risiko-Nutzen-Bewertung des einzelnen Patienten und dem Krankheitsverlauf kann die Behandlung mit Tecovirimat und Cidofovir über 14 Tage hinaus verlängert oder aufgrund fehlender virologischer oder klinischer Reaktion oder des Auftretens unerwünschter Ereignisse verkürzt werden. Für die Ausweitung von Brincidofovir ist derzeit eine FDA-Genehmigung auf Einzelpatientenbasis durch eine IND-Notfallanfrage erforderlich, die auf Bedenken im Zusammenhang mit dem in der Tabelle aufgeführten BBW zurückzuführen ist.§§ Sekundär auf eine mögliche Anreicherung von Hydroxypropyl-β-cyclodextrin, einem Hilfsstoff in der i.v.-Tecovirimat-Formulierung, welches durch glomeruläre Filtration eliminiert wird. IV-Tecovirimat kann bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatin-Clearance < 30 ml/min) nur dann mit Vorsicht angewendet werden, wenn nicht zu erwarten ist, dass die Arzneimittelabsorption durch enterale Verabreichung zuverlässig oder machbar ist, und basierend auf der Risiko-Nutzen-Bewertung durch den behandelnden Arzt bestimmt, ob i.v. Tecovirimat klinisch notwendig ist.¶¶ Andere Tierstudien untersuchen den Einsatz dieser Wirkstoffe; Die in der Tabelle genannten Studien wurden verwendet, um die FDA-Zulassung zu erhalten oder Wirksamkeitsnachweise für die Off-Label-Anwendung zu erbringen.*** https://www.cdc.gov/mmwr/volumes/71/wr/mm7137e1.htm?s_cid =mm7137e1_w††† Die ZNS-Penetration wurde auf der Grundlage verfügbarer tierischer und menschlicher Daten bestimmt. Nun: Die Daten deuten darauf hin, dass ein MCM in der Lage war, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden und in als wirksam bekannten Konzentrationen in den intrathekalen Raum einzudringen; Unsicher: Daten deuten darauf hin, dass ein MCM die Blut-Hirn-Schranke überwinden kann, es ist jedoch unklar, ob es in ausreichenden Konzentrationen wirksam ist. Begrenzt: Es gibt Hinweise darauf, dass ein MCM die Blut-Hirn-Schranke nicht passiert oder nicht überwinden würde. Der theoretische Nutzen einer medizinischen Gegenmaßnahme zur Beseitigung von MPXV aus dem Zentralnervensystem ist unbekannt.§§§ Bisher wurde festgestellt, dass <0,5 % der Proben (von >5.000 Proben), die zum Testen an das CDC geschickt wurden, im Rahmen des aktuellen Ausbruchs eine Resistenz entwickelten .

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Augeninfektionen

Neurologische Komplikationen

Myoperikarditis

Komplikationen im Zusammenhang mit einigen Schleimhautläsionen (oral, rektal, genital und urethral).

Komplikationen durch unkontrollierte Virusausbreitung bei mäßig bis stark immungeschwächten Patienten

Abkürzungen: CNS = zentrales Nervensystem; CSF = Liquor cerebrospinalis; MCM = medizinische Gegenmaßnahme; MRT = Magnetresonanztomographie; OPXV = Orthopoxvirus; PCR = Polymerase-Kettenreaktion; VIGIV = Vaccinia-Immunglobulin intravenös.

* Dieser Bericht ist eine umfassende Synthese der heterogenen Evidenz und soll die strategische Entscheidungsfindung fördern und nicht als verschreibungspflichtige Behandlungsrichtlinie dienen.

† Eine dringende augenärztliche Beratung und Behandlung ist besonders wichtig für Patienten mit Augenschmerzen, Sehverlust oder sich verschlimmernden Augensymptomen.

§ https://www.aad.org/public/diseases/az/monkeypox-self-care

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Zitiervorschlag für diesen Artikel: Rao AK, Schrodt CA, Minhaj FS, et al. Überlegungen zur vorläufigen klinischen Behandlung schwerer Manifestationen von Mpox – Vereinigte Staaten, Februar 2023. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2023;72:232–243. DOI: http://dx.doi.org/10.15585/mmwr.mm7209a4.

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